Как ЛСД, кактусы и уборка в лаборатории помогли ученым создать антидепрессанты и другие лекарства

В издательстве «Бомбора» вышла книга «Мозг: биография. Извилистый путь к пониманию того, как работает наш разум, где хранится память и формируются мысли» популяризатора науки Мэтью Кобба. То, как работает наш мозг, волновало людей и тысячи лет назад, а первые анатомические описания были сделаны еще в Древнем Египте. Книга рассказывает, как исследователи прошли путь от догадок о расположении души до исследований, подтвердивших влияние на мозг бактерий из кишечника. «Большой Город» публикует главу о том, как были открыты препараты, помогающие лечить ментальные расстройства.

Как случайно были придуманы транквилизаторы

19 апреля 1943 года Альберт Хофман, швейцарский химик, работавший в базельской фармацевтической компании «Сандоз», ехал домой на велосипеде. Что-то было не так. Как он потом вспоминал: «Все в поле моего зрения колебалось и искажалось, как будто в кривом зеркале». Вернувшись домой, он испытал сильное чувство тревоги, которое в конце концов сменилось очень странным ощущением: «Калейдоскопические, фантастические образы нахлынули на меня, чередуясь, пестря, начинаясь и затем заканчиваясь кругами и спиралями, взрываясь цветными фонтанами, перестраиваясь и скрещиваясь в постоянном потоке». Перед тем как сесть на велосипед, Хофман принял огромную дозу, казалось бы, безобидной молекулы, которую он синтезировал пять лет назад, — ЛСД.

Знаменательное, но случайное открытие Хофмана, отмечаемое каждый год любителями кислоты как День поездки на велосипеде, было типичным для трансформации нашего понимания химии мозга, которая должна была произойти в течение последующих двух десятилетий. Хофман не собирался создавать мощный психоактивный препарат, когда впервые синтезировал ЛСД. Он пытался найти соединение, которое помогло бы ему дышать. Подобные случайные прорывы вскоре изменили наши представления о мозге и понимание того, как лечить психические заболевания.

В конце 1940-х годов французская фармацевтическая компания Rhône-Poulenc разрабатывала антигистаминные препараты совместно с военным хирургом Анри Лабори. Одно соединение, хлорпромазин, обладало очень слабым антигистаминным действием, но вызывало сильный успокаивающий эффект. В 1952 году психиатры больницы Святой Анны в Париже дали хлорпромазин нескольким пациентам с манией или психозом. Результаты оказались поразительными. Например, пациент по имени Филипп Бург, который в течение нескольких лет находился в безнадежно психотическом состоянии, быстро отреагировал на лечение. Одним из самых французских признаков выздоровления Бурга было то, что через несколько недель он смог покинуть больницу и пообедать со своими врачами в соседнем ресторане. Серия таких же эффектных эпизодов привела к немедленному глобальному интересу к препарату, который вскоре стал продаваться в Европе как «Ларгактил», а в США как «Торазин», изменив жизнь тысяч людей.

Примерно в то же время был обнаружено вещество (алкалоид) с аналогичным психоактивным действием — резерпин. Поначалу он был разработан для снижения артериального давления с использованием продуктов, применяемых в традиционной медицине. Но оказалось, что у него есть антипсихотические эффекты, которые были описаны как нейролептические (в переводе с греческого буквально «захват нейрона»). В 1953 году сотрудник фармацевтической компании CIBA придумал более простое описание резерпина — транквилизатор.

В то время, когда в психиатрии доминировали психоаналитические концепции, открытие ЛСД, который, казалось, имитировал некоторые симптомы заболеваний, вместе с появлением транквилизаторов представляло собой огромный шаг вперед. Лекарства, изменяющие настроение, были известны на протяжении тысячелетий, но эти новые вещества были другими: они обладали ярко выраженными и очень специфическими свойствами. Их открытие положило начало глубокой трансформации в подходах к психическим заболеваниям: от психоаналитического метода к сегодняшнему медицинскому, химическому взгляду. На протяжении десятилетий рынок наводняли все новые типы лекарств, появление каждого из которых сопровождалось громкими обещаниями и энтузиазмом. Но фармацевтическая эйфория обернулась разочарованием, поскольку у препаратов обнаружились сильные побочные эффекты.

Как новые лекарства помогли понять химию мозга

Тем не менее разработка таких лекарств подарила ученым новые способы понимания химии мозга, как при болезни, так и в здоровом состоянии. Первые шаги в этом направлении произошли благодаря нескольким сногсшибательным экспериментам. В 1952 году Хамфри Осмонд и Джон Смитис из Национальной больницы в Лондоне сообщили, что мескалин, активный компонент кактуса пейота, имитирует некоторые симптомы шизофрении, и отметили, что он структурно похож на вещество, вырабатываемое надпочечниками, — норадреналин. Два года спустя они предположили, что адренохром, естественный окисленный вариант адреналина, может быть ответственен за симптомы шизофрении.

На данном этапе Осмонд и Смитис переехали в Саскачеван, где стали первопроходцами в использовании психоделических препаратов для лечения психически больных людей. В лучших медицинских традициях Осмонд ввел себе адренохром, чтобы посмотреть, что произойдет. Он сообщил о последствиях в статье в The Journal of Mental Science: «Я закрыл глаза, и передо мной возник яркий узор из точек. Цвета были не такими яркими, как те, что я видел под мескалем, но были того же типа. Узоры из точек постепенно превращались в рыбоподобные фигуры. Мне казалось, что я на дне моря или в аквариуме среди стай блестящих рыб. В какой-то момент я решил, что я морской анемон в этом бассейне».

Но не все было так весело. В другой раз у Осмонда случился «бэд-трип», что заставило исследователей предостеречь других от использования адренохрома, за исключением строго контролируемых обстоятельств. Возможно, именно по этой причине два десятилетия спустя помешанный на наркотиках сумасшедший журналист Хантер С. Томпсон стал одержим попыткой получить адренохром из желез живого человека, согласно его роману в «Страхе и отвращении в Лас-Вегасе». Отмечая сходство этого опыта с рассказами людей, принимавших мескалин и ЛСД, исследователи предположили, что изучение адренохрома и его метаболизма может дать представление о биохимических причинах шизофрении.

Другие исследователи сосредоточились на новых химических компонентах, выявленных в нервной системе. В 1955 году Бернард «Стив» Броуди и его коллеги показали, что резерпин и ЛСД влияют на уровень серотонина, вещества с неизвестной функцией, обнаруженного в гладкой мускулатуре кишечника и матки. За два года до описываемых событий Бетти Тварог нашла серотонин в мозге. Исследования Броуди показали, что резерпин повышает уровень серотонина, в то время как ЛСД снижает его.

Вскоре группа Броуди предположила, что серотонин играет важную роль в функционировании мозга, и обнаружила, что резерпин также изменяет уровни двух других веществ, присутствующих в мозге, — норадреналина и дофамина, — которые, по их мнению, также могут влиять на активность нейронов. Связь между психологическими эффектами исследуемых веществ и их влиянием на биохимию мозга, по-видимому, дает ключ к пониманию того, как работает мозг, и возможности разработки новых методов лечения психических расстройств. Используя структуру хлорпромазина в качестве отправной точки, исследователи из Швейцарии стремились разработать новое лечение, которое могло бы помочь шизофреникам.

Этот, казалось бы, рациональный подход не оправдал ожиданий — один препарат под названием имипрамин действительно был очень психоактивным, но не успокаивал пациентов, а, наоборот, являлся мощным возбудителем. Хотя такое лекарство было бесполезно для маниакальных пациентов, лечение могло помочь людям с депрессией. Со временем появилась целая серия лекарств, известных как трициклические антидепрессанты, потому что их молекулярная структура содержала три кольца, которые в течение десятилетий были лучшим фармакологическим средством лечения депрессии. Другой препарат, ипрониазид, создавался в качестве средства против туберкулеза, но, как оказалось, обладал также антидепрессантными свойствами — это был «психоэнергетик», как утверждали исследователи, изучавшие неожиданное свойство вещества. Из-за своей эффективности ипрониазид активно назначался при депрессии, пока не было обнаружено, что препарат повреждает печень, и его не изъяли из оборота.

Как благодаря уборке в лаборатории нашлось средство, помогающее от маниакальных состояний

Наконец, в начале 1960-х годов появились бензодиазепины, снижающие тревожность (либриум, валиум и многие другие). Опять же, психоактивная сила первого из них — либриума — была обнаружена случайно. Исследователь из компании Hoffmann — La Roche хранил явно бесполезное соединение, оставшееся после его стабилизации с помощью химической добавки. Первый бензодиазепин, хлордиазепоксид, был синтезирован в 1955 году Лео Стернбахом во время работы в Hoffmann — La Roche по разработке транквилизаторов. Фармакологические свойства первоначально полученных соединений были неутешительными, и Стернбах прекратил проект.

Два года спустя, в апреле 1957 года сотрудник Эрл Ридер во время генеральной уборки в лаборатории заметил «красивое кристаллическое» соединение, оставшееся после закрытого проекта. Это соединение, позже получившее название хлордиазепоксид, не было испытано в 1955 году, так как Стернбах сосредоточился на других исследованиях. Но позже, при испытаниях на животных, у этого вещества обнаружились очень сильные седативный, противосудорожный и миорелаксирующий эффекты. Эти данные привели к его быстрому внедрению в клиническую практику во всем мире в 1960 году под торговой маркой «Либриум». Через два года препарат был снят с полки и в его модифицированном виде признан психоактивным. Бензодиазепины оказались удивительно популярными, и их до сих пор активно назначают для кратковременного снижения тревожности.

Одним из исключений из этой оппортунистической коммерческой программы разработки лекарств было открытие, что обычные соли лития могут помочь в лечении маниакальных состояний. Бромистый литий использовался в XIX и начале XX века для лечения эпилепсии, но эффективная доза также была токсичной, что ограничивало его применение. В 1948 году австралийский врач Джон Кейд обнаружил, что он вызывает у морских свинок сонливость, поэтому исследователь попробовал это соединение на десяти пациентах с тяжелой манией. Результаты были замечательными:

«У. Б., мужчина 51 года, который в течение пяти лет находился в состоянии хронического маниакального возбуждения, беспокойный, грязный, разрушительный, озорной и назойливый, долгое время считался самым буйным пациентом в отделении. Его реакция на лекарство была в высшей степени удовлетворительной… Вскоре он снова счастливо вернулся к своей прежней работе».

Новооткрытые лекарства имели два аспекта: они были клинически значимыми, помогали облегчить тяжелые симптомы и обещали радикально новое понимание того, как может работать мозг — и даже разум. Как выразился историк Жан-Клод Дюпон, научно-медицинские эксперименты с химическими психотропными веществами подтвердили тот факт, что мозг — это «не только электрическое устройство, но и железа».

Несмотря на многообещающее начало, было трудно установить связь между воздействием химических препаратов на психику и их физиологическим эффектом. Например, первоначально считалось, что психоделические эффекты ЛСД и бредовые симптомы, наблюдаемые у некоторых пациентов с шизофренией, были опосредованы серотонином. Эту гипотезу отвергли, когда обнаружили, что хлорпромазин, как и резерпин, помогал облегчить симптомы бреда, но никак не влиял на серотонин, в то время как другие препараты вызывали неприятные психические эффекты, но не изменяли уровень этого нейромедиатора.

обложка: Бомбора